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CML的酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)治疗

作者 : yatao | 分类 : 白血病治疗记录 | 超过 人围观 | 已有 0 人留下了看法

CML的酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)治疗

第一代PTKI甲磺酸伊马替尼
甲磺酸伊马替尼(前称STI571),是一种有效的和特异的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂,这类药物使CML的治疗产生了革命性的改变。最初的伊马替尼临床试验显示,该药作为二线治疗,对干扰素治疗失败的慢性期患者或更晚期的患者(即加速期或急变期)有明显疗效。随后的试验表明伊马替尼除了显著提高疗效之外,治疗的耐受性也大大优于干扰素和阿糖胞苷联合治疗。2001年5月,伊马替尼首先获得FDA批准,用于CML进展期的治疗。2002年12月,根据IRIS(international randomized study of interferon and STI571)研究的结果,FDA批准伊马替尼用于CML患者的一线治疗。
伊马替尼的初始治疗yltn_290x240.jpg
NCCN指南推荐伊马替尼作为诊断为Ph或BCR-ABL阳性CML慢性期患者的初始治疗。大多数NCCN协作中心认为,鉴于伊马替尼优异的长期结果,干扰素不应再作为CML的初始治疗。接受干扰素治疗的患者,有10%~15%能够达到完全细胞遗传学缓解,中位生存期超过10年,部分患者甚至可治愈。但是,由于百分比很小,大多数专家组成员认为干扰素的疗效无法超过伊马替尼治疗中所观察到的明显获益。伊马替尼标准计量400mg/d作为1类证据已被推荐用于CML的初始治疗。对于极少数不能耐受伊马替尼治疗的患者,可以考虑干扰素或PEG干扰素或参加临床试验治疗。Ⅱ/Ⅲ期研究已经表明,PEG干扰素α-2a和干扰素α-2b对CML-CP患者的初始治疗有反应。
大剂量伊马替尼治疗
在伊马替尼400mg剂量下,大多数患者依然存在不同程度的残留分子学疾病。因此,对更高剂量的伊马替尼,最高800mg/d,也进行了研究。114例新诊断的患者接受伊马替尼400mg BID治疗,96%获得主要细胞遗传学缓解(Ph<35%),90%获得完全细胞遗传学缓解(Ph0%)[1]。与标准剂量伊马替尼相比,大剂量伊马替尼明显具有更高的完全细胞遗传学缓解率(p=0.0005),主要分子生物学缓解率(QPCRR<0.05%;p=0.00001)和完全分子生物学缓解率(BCR-ABL检测不到;p=0.001)。大剂量伊马替尼耐受良好,但骨髓抑制的发生率确有增高;只有82%的患者能坚持每日600mg或更高剂量的伊马替尼治疗。中位随访15个月时,没有患者进展到加速期或急变期。一项包括了3个连续试验中患者的长期随访研究报告了相似的结果。
TOPS研究是一项开放性的Ⅲ期随机试验[2]。这个试验将大剂量的伊马替尼和标准剂量的伊马替尼分别用于新诊断的CML-CP患者的初始治疗,并对其疗效进行了对比。研究共有476个患者接受了大剂量伊马替尼(800mg/d)或标准剂量的伊马替尼(400mg/d)治疗。结果表明接受大剂量伊马替尼治疗组有更多的患者在3个月和6个月时达到了分子生物学缓解,但12个月时无明显差异。在CML预后分期系统Sokal评分高危的患者中,12个月时的分子生物学缓解率分别是41%(大剂量组)和26%(标准剂量组)。
Hughes和同事也报道了接受伊马替尼600mg/d治疗和不足600mg/d的疗效对比,其中两组12个月和24个月时的分子生物学缓解率分别是55%和77%,32%和53%[3]
GIMEMA CML工作组和欧洲白血病研究组分别对伊马替尼800mg/d治疗Sokal评分中危和高危的CML患者进行了研究[4]。GIMEMA CML工作组的Ⅱ期试验结果表明大剂量伊马替尼在诱导Sokal评分中危的CML患者的分子生物学和细胞遗传学缓解中有效。欧洲白血病研究组对Sokal评分高危的CML患者随机进行了伊马替尼400mg/d和伊马替尼800mg/d的治疗,结果表明伊马替尼800mg/d治疗组没有表现出明显的获益。
大剂量的伊马替尼能否修订成为新诊断的CML患者的一线治疗还需进一步的试验和长期的随访来证实。
伊马替尼耐药及对策
使用STI-571 治疗的大多数患者中80%以上能够获得CCR, 大约10%最初对STI-571有效的患者逐渐产生耐药或者复发, 初治患者的复发率大约是每年4%~5%。耐药性产生的原因可能与Bcr/ Abl融合基因扩增; 信使核糖核酸(mRNA) 和蛋白水平过表达;Bcr/Abl发生点突变导致酪氨酸激酶再活化; 多重耐药基因的表达升高; 存在其他的染色体异常或异常获得性的细胞遗传学的畸变; Bcr/ Abl区附近造血干细胞的转化与基因组的不稳定性等有关。主要原因 是Bcr/ Abl酪氨酸激酶区Abl的点突变和Src家族激酶的过表达。STI- 571 并非绝对特异的酪氨酸激酶抑制剂, 不仅抑制Bcr/ Abl酪氨酸激酶的活性, 而且抑制c- Kit、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、干细胞因子配体中的酪氨酸激酶的活性。在耐STI-571的CML 中已经有超过30 种突变体被鉴定, P- loop和T315I突变预后差。STI- 571 对急变期和加速期CML治疗效果不佳, 预后差, 耐STI-571 率比慢性期患者高。Sawers等研究发现, 有24%和66%的加速期和急变期CML患者用STI-571治疗后未能达到血液学缓解, 13%的CML慢性期患者用STI-571治疗24个月后复发[5]
STI-571与其它CML治疗药物的联合用药有可能克服耐药问题。在CML 细胞体外试验中研究发现, STI-571 与IFN-&alpha;、柔红霉素、三氧化二砷(As2O3) 和阿糖胞苷等药物联合时均有协同作用, 合用可降低STI- 571用量, 如As2O3 STI- 571联合可对Bcr/Abl融合基因阳性CML患者有协同作用, 降低Bcr/Abl的水平和活性, 下调前凋亡抑制因子如Akt,导致细胞色素C释放和Caspase上调介导的凋亡。STI-571 与羟基脲联用时, 抗增殖作用减轻, 提示STI-571 不宜与羟基脲合用。目前已进入临床试验的与STI-571 联合应用的药物用于慢性期的有IFN- 或聚乙二醇IFN、阿糖胞苷; 用于慢性粒细胞性白血病急性变(急粒变) 的有阿糖胞苷、伊达比星+阿糖胞苷、依托泊苷/米托蒽醌+ 阿糖胞苷;用于急淋变的有柔红霉素、长春新碱、环磷酰胺、强的松、地塞米松等,临床试验取得了令人鼓舞的结果。
STI-571能极大地诱发肿瘤病灶的减少, 但是并不能完全消灭疾病,微小残留病灶(MRD)能促使疾病复发。STI-571的主要缺点是对静止期的Bcr/Abl融合基因阳性细胞无作用, 用STI- 571 治疗取得CCR 的CML患者CD34阳性细胞中仍存在Bcr/Abl (Fish 检测),因而STI-571不能根除恶性克隆, 治疗后易复发, 获得CCR 的CML仍需要仔细追踪复发风险的评估。第2代酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib (B S- 354825) 和A N107(Nilotinib)能够靶向治疗用STI-571治疗不能获得最佳效应的CML。
目前, 人们通过提高STI-571 治疗剂量, 与其它化疗药联合应用, 开发酪氨酸激酶下游信号传导途径的抑制剂,靶向信号传导通路分子等战略,试图克服STI- 571的耐药性。
伊马替尼毒性
常见的毒性反应
伊马替尼通常耐受良好,但仍有30%-50%的病人出现骨髓抑制,最常在治疗开始后的头2~3个月发生,而多数病人继续治疗时不再出现。如出现3度或以上的中性粒细胞减少(中性粒细胞数<1&times;109/L)或血小板减少(血小板数<50&times;109/L)应暂时停药。如在停药后二周内恢复,可以原剂量重新开始。如恢复时间大于二周,可以较低剂量(300mg/d)开始。对长期或反复出现骨髓抑制病人,可试用造血生长因子治疗,以避免治疗中断和影响治疗效果。如对中性粒细胞减少病人应用G-CSF,对血小板减少者应用IL-11,对贫血者应用促红细胞生成素可改善伊马替尼引起的贫血。其他常见的不良事件包括胃肠功能紊乱、水肿、皮疹和肌肉骨骼症状。但这些情况不会导致治疗中断。
心脏毒性
在最近的研究中,长期伊马替尼治疗可以引起充血性心力衰竭(CHF)和心脏毒性。但是,根据M.D. Anderson癌症中心1276例接受伊马替尼治疗的患者的最新分析显示[4],这种情况相当罕见。在中位随访47个月后,22例患者在伊马替尼治疗期间出现CHF表现。其中,13例既往接受过有心脏毒性药物的治疗。作者认为,CHF在接受伊马替尼治疗的患者中不常见,发生率与普通人群的发生率相似。对既往有心脏病史的患者应仔细监测。对于有症状的患者建议给予积极地药物治疗。
伊马替尼与妊娠
在动物研究中伊马替尼具有致畸性和胚胎毒性,但是受孕和妊娠期伊马替尼的作用还不清楚。Pye等最近报告了180例在妊娠期接受伊马替尼治疗的患者的妊娠结果[6]。已知妊娠结果的患者中50%为正常,10%有胎儿异常。18例自然流产导致妊娠终止。在最近报告的10例因妊娠而终止伊马替尼治疗的患者中,6例患者Ph阳性中期分裂相增多[6]。在重新开始治疗18个月后,只有3例患者获得完全细胞遗传学缓解。在目前,还没有足够的证据支持在妊娠期间继续伊马替尼治疗。在决定给妊娠妇女用药前,必须根据个体情况仔细评估伊马替尼的潜在获益和对胎儿的潜在影响。
伊马替尼停药
伊马替尼已成为CML患者标准的一线治疗方案。大多数CP-CML患者可以达到完全细胞遗传学缓解。但是,即使在达到完全缓解的患者,停止伊马替尼治疗通常会导致疾病复发。在现阶段,对于伊马替尼治疗达到分子生物学缓解的患者不推荐停药。
第二代PTKI
达沙替尼(dasatinib)
达沙替尼(BMS-354825)是广谱的激酶抑制剂,能抑制abl(包括c-abl 和bcr-abl)激酶与Src家族激酶。与STI-571只能结合无活性abl激酶构象不同的是BMS-354825 可结合有活性构,且无和STI-571 相似的P 环上方的结合位点,此外其体积较小即有更少的直接接触点,所以它比STI-571更有效抑制abl 激酶且不易致耐药突变。与STI-571 相同的是直接接触点都有T315,故均可产生T315 突变耐药。FDA已批准它用于对STI-571 耐药或不耐药的CML。
尼洛替尼(nilotinib)
尼洛替尼(AMN107)是在对ST1571 结构改造以便优化其效能时研发的。它和STI-571 以不同机制进入细胞,可抑制abl激酶、kit激酶、ARG激酶和PDGFR激酶,能更紧密地结合无活性abl激酶构象从而抑制bcr-abl自磷酸化起到比STI-571强几十倍的增殖抑制作用和抗突变性,但对T315I突变没有活性。目前还在Ⅰ期临床研究中,结果显示它对STI-571治疗无效的CML有效,对加速期和急变期STI-571耐药的CML疗效明显好于STI-571,不同阶段CML 的血液学和遗传学缓解率比例稳定升高。

其他bcr/abl 抑制剂

Bosutinib(SKI-606)是bcr-Abl激酶与Src家族激酶的双向抑制剂,INNO-406(NS-187)则是bcr-Abl 激酶和lyn激酶的复合抑制剂,两者都在Ⅰ、Ⅱ期的临床试验中显示出除T315 外的克服STI-571 耐药突变作用。Aurora 家族激酶抑制剂MK-0457(VX-680)可以抑制bcr-Abl 激酶活性,且与T315 突变有较高亲和力。目前已能明确MK-0457 对T315突变起作用但其机制还有待进一步的研究。

树突状细胞(DC)瘤苗

DC瘤苗是CML众多免疫疗法中疫苗的一种,由P210-b3a2肽、佐剂莫拉司亭、QS-21组成,能特异性识别并溶解杀伤ph(+)的细胞,刺激淋巴细胞增殖,产生肽特异性CD4+T和CD8+T 细胞免疫应答反应,从而达到治疗目的。一项P210疫苗联合STI-571或IFN治疗CML持续残留病变的多中心试验说明遗传学缓解率均有提高且进一步降低了CML的微小残留病灶。DC瘤苗在用于IFN-或STI-571治疗失败且不能获得确切遗传学缓解的CML慢性期的I、II期临床试验中表明是安全高效的。
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