中医治疗白血病,血小板减少,再障,MDS等血液病
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白血病免疫治疗研究

作者 : yatao | 分类 : 白血病治疗记录 | 超过 人围观 | 已有 0 人留下了看法

白血病免疫治疗研究
 白 血病复发的根源主要在于患者体内残存的白血病细胞,即白 血病微小残留病变(minimalresidualdisease,MRD),这是当前治愈白血病的主要障碍。由于一些免疫治疗方法可能对白血病微小病变有效,目前白 血病的免疫治疗逐渐成为白血病治疗中的热点。研究表明白血病在获得完全缓解后进行免疫治疗可提高疗效,并可望达到治愈白血病的目的。目前对白血病免疫治疗的研究主要包括单克隆抗体、疫苗及细胞因子等几方面,有的在体外实验中获得了明显效果,部分已进入一、二期临床试验阶段。现综述如下。
  1.白 血病抗体免疫治疗
  以单克隆抗体为基础的治疗方法是治疗白血病理想的策略。这是因为一方面白血病细胞主要分布在血液、骨髓、肝脏及淋巴结等抗体容易到达的部位:另一方面,不同来源、不同分化阶段的细胞具有特定免疫表型,这就使抗原的靶向性更明确。
  1.1 天然抗体
  嵌合性人源化抗体能够在提供抗肿瘤活性的同时克服鼠抗的免疫原性,这类抗体不但保留了由可变区决定的鼠抗的抗原特异性,同时还能通过其恒定区刺激人的免疫系统。诸多临床实验已证实了这些抗体对白血病的疗效。M195《鼠抗CD33单抗》为髓性白血病细胞表面糖蛋白,早期研究表明:M195可以用于治疗急性髓性白血病,但由于其人抗鼠抗体(HAMA)反应及有限的抗白血病活性限制了它的临床应用。而人源化的M195(HuM195)已被证实具有不明显的免疫原活性,Caron等用过饱和量的HuM195治疗10例复发难治性的急性白 血病(AML)及1例加速期的慢粒白血病(CML),共用2个疗程,其中3例患者获得临床部分缓解,1例AML患者获得完全缓解(CR)达4年以上。而Jurcic等用HuM195对缓解后的APL患者进行临床研究,在22例经诱导缓解的APL但存在微小残留病变(MRD)的患者,经HuM195治疗后有11例PML/RARα转为阴性,再经1个疗程去甲基柔红霉素联合阿糖胞苷化疗后,所有患者均转为阴性,3年无病生存率达87%。美罗华(rituximab)是一个抗B细胞表面抗原CD20的嵌合性单抗,用于治疗复发性低恶度淋巴瘤有效率可达48%,用于治疗慢淋白血病(CLL)其有效率为50%。目前,美罗华已成为慢淋白血病及B细胞惰性淋巴瘤的首选治疗,与化疗合用可以显著提高疗效。CAMPATH-1H是人源化的抗CD52单抗,O'Brien等报道,41例化疗后的B细胞CLL患者用CAMPATH-1H治疗,总有效率46%,其中38%获得分子生物学缓解。但由于正常的T淋巴细胞及B淋巴细胞均表达CD52,所有患者治疗后均出现淋巴细胞明显减少,感染的发生率为56%,因此,尽管CAMPATH-1H可以用于治疗CLL,但严重的免疫抑制及伴有巨块的病例对药物缺乏反应等可能限制它在临床的广泛运用。
  1.2连接药物或免疫毒素的抗体
  CMA-676是人源化的抗CD33抗体与细胞毒性药物刺孢霉素(calicheam-icin)连接而成,刺孢霉素通过与DNA微槽结合引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡,具有很强的抗肿瘤活性。CMA-676可使复发的AML重新达到完全缓解,而且对残留白 血病细胞有较好的杀伤作用。Radich Ⅱ期临床研究中观察了59例复发的AML患者,经CMA-676治疗后,其中20例患者有效,15例患者缓解后接受骨髓移植(BMT)或联合化疗,其中有2例患者无病生存率达到5-6年。最近由抗CD22单抗与calincheamicin免疫连接而成的抗体导向药物CMC-544已进入前期临床研究,最终结果显示它对B细胞恶性血液病有效。
  免疫毒素是植物或细菌毒素通过化学或生物方法与MAb连接而成。当它与特异性的细胞表面受体结合并内化后,可选择性地杀伤靶细胞。Kreitman等用BL22(抗CD22抗体的重组免疫毒素)对耐药毛细胞白血病进行治疗,16例患者中11例完全缓解,2例部分缓解。在11例完全缓解的患者中有3例复发,但继续用BL22治疗后重新获得缓解。
  1.3放免治疗
  放射免疫治疗(radioimmunothera-py,RIT)具有以下优势:(1)增加天然抗体的疗效;(2)对特定的细胞或组织类型具有靶向性辐射作用,从而降低了治疗的毒性反应。因此,它是治疗白血病的一项有希望的策略,它有可能改进白血病患者的长期生存结局。
  选择什么样的放射性同位素用于临床,取决于同位素的特性。β质粒具有射程长及低能量的特点,其长射程决定了β质粒不仅能杀伤靶细胞,而且对周围的正常细胞也有杀伤作用。因此,释放β质粒的放射免疫结合剂可以用于治疗巨块型的疾病以及在造血干细胞移植前有选择性的骨髓全照射。但是,β质粒不适合杀灭单一的细胞以及治疗微小残留病变。已用于治疗白 血病的放射免疫复合物,见表1。用131I-HuM195、马利兰及环磷酰胺作为预处理方案治疗16例难治复发的AML和14例加速期/急变期CML患者,共27例获完全缓解,中位生存期为5个月,最长者达90个月。
  与β质粒相比,α质粒(如212Bi,213Bi,213At和225Ac)射程短,能量高,1-2个α质粒即可杀伤一个靶细胞而不损伤临近的正常细胞。因此,它更适合于治疗微小残留白 血病
  研究表明213Bi-M195能选择性地杀伤靶细胞、对复发或难治AML有明显的抗白血病效应,尤其是对瘤负荷较低的患者,Jurcic等用213Bi-HuM195治疗18例复发难治AMLCML,17例出现骨髓抑制,中位恢复期为22d,大部分患者骨髓或外周血原始细胞减少,显示了213Bi-HuM195相对安全及可行的抗白血病效应。
  2.白血病疫苗
  对肿瘤相关抗原的认知促进了抗肿瘤疫苗的发展,诱导特异性识别的目的是为了发挥特异的免疫治疗功能,从而清除残留的白血病细胞,达到治愈白血病的目的。随着对树突状细胞(DC)生物学的进一步了解以及细胞疫苗安全用于患者的报道,免疫学家、细胞生物学家及临床科学家们已经成功地研究出了针对各种恶性肿瘤新的、有希望的治疗策略。DC是已知的功能最强的专职抗原提呈细胞,其最大特点是能有效地刺激初始型T细胞诱发免疫应答。当前DC疫苗的相关实验获得了令人鼓舞的结果,DC抗白 血病免疫治疗的应用已成为白血病主动特异性免疫治疗的研究热点。 
 2.1 急性髓性白血病(AML)
  在1999年choudhury等在体外培养急性髓性白血病(AML)DC时发现,该类细胞在体外能刺激细胞毒性T细胞(CTL)反应,并对AML自身白血病细胞具有靶向性,但对外周血中非白 血病起源的单核细胞无此作用。Harrison等用同样的方法在对更多的样本研究中进一步证实了该点。由此表明:AML细胞衍生DC(AML/DC)能增强同种异体免疫应答,并能通过AML/DC的反复刺激诱导特异性的自体CTL。由于AML表达大量的白血病细胞相关抗原,因此它可望成为AML疫苗治疗的特异性靶点。Scheibenbogen等研究发现:急性髓性白血病患者表达肾母细胞瘤基因WT1及丝氨酸的蛋白水解酶3。目前对WT1基因与钉形贝血蓝蛋白结合,以GM-CSF为佐剂的多肽疫苗的研究已进入I期临床试验。Moll-drom等将水解蛋白酶3肽与弗氏佐剂及GM-CSF非完全结合后用于15例AMLCMLMDS患者,其中8例出现了特异性的免疫反应,2例难治的AML患者获得了持续的分子生物学缓解。
  2.2慢性淋巴细胞白血病(CLL)
  Orsini等在研究时发现,CLL细胞对DC的成熟及功能有直接的抑制作用。而Krackhardt等在实验中发现CLL患者的自身T细胞不仅对CD40活化的(CD40activated)CLL细胞应答减弱,而且对抗原DC载有凋亡的CLL细胞的反应明显降低,并由此提出CLL患者的T细胞池可能存在CLL特异性的免疫耐受。
  Coddard等在体外采用CLL细胞进行特异性T细胞诱导,实验表明:CLL细胞能与单核细胞衍生的DC融合,这些杂交瘤细胞能诱导扩增CTL并对CLL细胞产生细胞毒作用。最近Volker等在体外已成功诱导出CLL特异性的CTL反应。有趣的是在体外诱导出T细胞,有的能识别CLL淋巴细胞,而这些淋巴细胞特异性表达来自于肿瘤相关抗原(TAA)生存素的抗原决定簇。由此提出:该生存素可望成为一类与CLL细胞特异性靶向结合的备选抗原。Volker等最近还鉴定出一种多肽物质,它来源于adipophilin蛋白,能与HLA-A2结合。用其诱导细胞毒T淋巴细胞,能溶解经adipophilin处理的肿瘤细胞,从而提出该肽,可以用于研制CLL特异性的疫苗。
  2.3 慢性髓细胞白血病(CML)
  早在1998年,Yotnda等采用CML的HLA I类限制性多肽(限定bcr-abl融合基因)在体外诱导CML特异性T细胞免疫,该实验发现CTL不仅对负载HLA l类限制性多肽靶细胞有反应,而且对bcr-abl阳性的白血病细胞也有反应。近来有人采用bcr-abl6肽+QS-21对14例CML患者进行了临床观察,效果显著,所有患者均产生特异性的DTH反应,其中12例患者在反复多次注射疫苗后产生了特异性的T细胞增殖反应。遗憾的是该组患者14例中的10例在其间同时也采用了有效的抗CML治疗方法(如供者淋巴细胞输注及使用甲磺酸伊马替尼),这些患者虽然产生了不同的临床反应,但是否为多肽疫苗与其他药物的协同作用,目前还不得而知。
  丝氨酸水解蛋白酶3仅存于髓系细胞,它对确定AML相关抗原具有重要价值。在早期体外实验中发现:CML特异性的T细胞对水解蛋白酶3具有靶向性,基于此,Molldrem等研究了不同阶段的38例CML患者,这些患者均表现出水解蛋白酶3特异性的CTL反应,结果发现:这些患者在经α-干扰素治疗及异基因骨髓移植后,其体内的丝氨酸水解蛋白酶3特异性T细胞的量与临床反应有着明显的关联性,由此提示:丝氨酸水解蛋白酶3特异性的CTL可能会增强CML患者临床治疗的药物敏感性,我们有希望通过免疫学方法来改善CML的治愈率。
  近15年来,许多学者在体外采用不同的方法对白血病疫苗的研究作了大量的工作,I期临床实验中已有小样本的观察报道,最有希望的是水解蛋白酶3和WT1多肽用于治疗AML。对于CML来说,使用bcr-abl多肽疫苗以及CML/DC细胞疫苗,已有小样本病例的观察报道,到目前为止,对CML免疫学方面的研究结果令人鼓舞。
  3.细胞因子的应用
  作为免疫治疗方法之一,应用CIK细胞治疗白血病具有良好的应用前景。CIK即细胞因子诱导的杀伤细胞(cy-tokine-inducedkillercell,CIK),它是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlympho-cytes,CTL)的一种独特亚型,它能同时表达CD3和CD56分子,也被称作NK细胞样T淋巴细胞。实验表明:在体外人外周血淋巴细胞用多种细胞因子(如OKT-3,IL-2,IFN-r等)培养可生长出大量CIK细胞,它具有以下的特点:(1)CIK细胞增殖速度快,培养22d 候 CD3+、CD56+的CIK细胞绝对数量可提高1000倍;(2)对肿瘤细胞杀伤效率高;(3)CIK细胞在识别和杀灭靶细胞时是非MHC限制性的,杀瘤范围广;(4)对多药耐药的肿瘤细胞同样敏感;(5)杀瘤活性不受免疫抑制剂CsA,FK506影响;(6)对正常骨髓造血前体细胞影响较小;(7)能抵抗肿瘤细胞引起的Fas-FasL凋亡。
  CIK细胞的主要细胞成分是CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞。CD3+CD56+细胞是主要的效应细胞。CIK来自CD3+CD56-细胞,而不是体内原来就存在的CD3+CD56+细胞或CD3-CD56+细胞的自然杀伤细胞。CD56+是由IL-2诱导产生的,CIK细胞较强的细胞毒活性与CD56的表达相关。CD3+CD56+细胞在正常人未培养的外周血淋巴细胞中仅含1%~5%,而在CIK细胞培养物中迅速扩增,CD3+细胞,即T细胞得到优先增生,非T细胞渐被淘汰。最重要的是该种明显增生的T细胞不是恶性克隆,如慢性粒细胞性白血病患者中增生的细胞其Ph染色体是阴性的,Ph染色体阳性者在培养中被淘汰,因此,可以放心地利用该方法扩增,获得白血病患者的CIK,从而进行免疫治疗。
  CIK的作用是非MHC限制性的、非特异性的。Linn等发现CIK细胞对自体和异体的慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病细胞均有杀伤性,但对急性淋巴细胞性白血病细胞无杀伤活性。目前研究的热点主要是提高白血病对CIK细胞的敏感性。国外文献已有CIK细胞治疗白血病的潜在抗复发作用的报道。CIK细胞对多药耐药(MDR)肿瘤细胞的杀伤活性高于其亲代药物敏感肿瘤细胞系。但张乐萍等的研究显示:白 血病细胞负荷大时CIK细胞与IL-2作用甚微。另外免疫耐受是削弱免疫反应针对自身肿瘤抗原抑制作用的主要机制之一。
  总之,白 血病的免疫治疗在许多方面已取得了长足的进展,是目前及将来血 液领域研究热点之一,是治愈白 血病的新希望。

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