继发性免疫性血小板减少性紫癜是怎么回事？

　　继发性免疫性血小板减少性紫癜是怎么回事？ 由于免疫介导的继发性血小板减少性紫癜种类较多，如药物性免疫性血小板减少症，其他免疫性血小板减少症如Evans综合征，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，甲状腺功能亢进等。此处重点介绍儿科常见的继发性血小板减少性紫癜(secondary thrombocytopenic purpura)、药物免疫性血小板减少性紫癜(drugs induced immune thrombocytopenic purpura)。多种药物，主要是具有半抗原性的药

　　病因

　　(一)发病原因

　　1.感染 病毒感染可致血小板轻至中度减少，系因病毒抑制巨核细胞产生血小板，并使血小板寿命缩短。

　　2.再生障碍 骨髓增生低下，可首先出现血小板减少，而后表现红细胞系和粒细胞系增生低下。

　　3.骨髓增生异常 最早出现巨核细胞减少致血小板减少，继而出现红细胞系、粒细胞-单核细胞系病态造血。

　　4.骨髓占位性病变 一些恶性肿瘤侵犯骨髓使巨核细胞生成减少和抑制其成熟，表现血小板减少，如白血病、恶性淋巴瘤、癌转移等。

　　5.药物引起

　　(1)解热镇痛药：安替比林、阿司匹林、水杨酸钠、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、吲哚美辛(消炎痛)、保泰松等。

　　(2)抗生素类：青霉素、磺胺类、头孢类、四环素类、红霉素类、抗结核药物及氯喹等。

　　(3)解痉镇静药物：巴比妥类、氯丙嗪、安定、苯妥英钠、三氟拉嗪、哌替啶(度冷丁)、可待因、氯苯那敏(扑尔敏)、右苯丙胺等。

　　(4)心血管用药：利舍平、奎尼和奎尼丁、洋地黄类、硝酸甘油、甲基多巴、二氮嗪等。

　　(5)利尿药：双氢克尿噻、螺旋内酯、含汞的利尿药等。 (6)其他：金制剂、麦角、碘化钾、肝素、丙硫氧嘧啶、西咪替丁等。

　　(二)发病机制继发性免疫性血小板减少性紫癜按发病原理可分为血小板生成减少、血小板分布异常、血小板破坏过多和血小板被稀释。

　　1.血小板生成减少性血小板减少症 特点是骨髓中巨核细胞数量减少，血小板产生数量和血小板更新率相应低下。

　　(1)感染性血小板减少：病毒感染可致血小板轻至中度减少，系因病毒抑制巨核细胞产生血小板，并使血小板寿命缩短。如肝炎后再生障碍性贫血，可能与肝炎病毒损伤骨髓或自身免疫有关。此时主要应治疗原发病，可同时服用维生素C、芦丁、卡巴克洛(安络血)、酚磺乙胺(止血敏)、氨肽素等改善毛细血管脆性的药物。出血严重者可短期内应用肾上腺皮质激素。

　　(2)再生障碍性贫血：再生障碍性贫血可首先出现血小板减少，而后表现红细胞系和粒细胞系增生低下。治疗主要用刺激骨髓增生的药物，如沙格司亭(生白能，GM-CsF)和促红细胞生成素(Epo)，还可用免疫抑制药，如肾上腺皮质激素、丙酸睾酮，抗胸腺或抗淋巴细胞球蛋白等。

　　(3)骨髓增生异常综合征(MDS)：最早出现巨核细胞减少致血小板减少，继而出现红细胞系、粒细胞-单核细胞系病态造血。诊断除依靠骨髓穿刺显示有一系或二系病态造血外，应作干细胞培养、染色体检查。治疗根据不同阶段给予刺激造血和诱导分化剂。

　　(4)骨髓占位性病变：一些恶性肿瘤侵犯骨髓使巨核细胞生成减少和抑制其成熟，表现血小板减少，如白血病、恶性淋巴瘤、癌转移等。临床有原发病的症状和出血表现。病程中随疾病的缓解血小板可恢复正常。治疗以用联合化疗为主。

　　2.血小板破坏增加所致血小板减少

　　(1)药物免疫性血小板减少症(drugs induced immune thrompocytopenia)： 主要指某些半抗原药物或药物的代谢产物与血浆中大分子蛋白质结合，或吸附于血小板膜形成抗原复合物，使体内出现相应抗体(主要为IgG，其次为IgM)，抗原抗体复合物在补体参与下附着于血小板表面或直接损伤血小板，导致血小板聚集、破坏，被单核巨噬细胞清除，致血小板减少。目前所知分子量为500～1000Da的药物可作为半抗原与血小板膜的一种或多种蛋白成分相结合，形成抗原并刺激机体产生特异性的抗体。这种抗体对药物-血小板复合物有特异性，可直接与血小板的某些成分如膜糖蛋白GP1b/Ⅸ和GPⅡb/Ⅲa等相结合，被单核-巨噬细胞系统所清除，有的亦可直接激活补体系统引起血小板破坏。

　　①药物抑制性血小板减少(drug inhibitory thrombocytopenia)：这类药物以抗肿瘤的化疗药物为最常见和严重，它不但对血小板的生成有抑制作用，对粒细胞系统亦有明显的抑制作用，而且对粒细胞的抑制作用更为明显。临床上威胁最大的还是由于粒细胞减少所致的感染，而不是由于药物抑制所致的血小板减少，因其出血的表现常较轻微，很少引起严重的内脏出血，一般不需要特殊处理，但当血小板数过低，如在20×109/L(2万/mm3)以下时，为了防止颅内出血，亦应输注血小板悬液(每次输1U/7kg)或新鲜全血(每次10～20ml/kg)。

　　②药物免疫性血小板减少(drug immune thmrombocytopenia)：能引起免疫性血小板减少的药物进入机体后，与血浆内的蛋白质、大分子物质或血小板膜成分结合，形成抗原，从而刺激机体产生抗体。当再次服用相应药物时，则由于免疫反应而发生免疫性血小板破坏。虽然其形成抗体以及免疫反应的机制不同，但其临床表现相似，其症状的出现与用药剂量无关，而与再次用药有关。都表现为服药后很快(常在1天之内)即发生血小板减少及出血，表现为皮肤瘀点或瘀斑、黏膜出血，严重者可有消化道、泌尿道出血，如能及时停药，往往在数天之内出血停止，数周之内血小板恢复正常。处理药物免疫性血小板减少与药物抑制性血小板减少的原则基本相同，首先是停药，但化疗药物大多数都有骨髓抑制作用，很难找到无骨髓抑制作用的药物来代替。若有可能，可用分子结构与原来的药物无关而作用又相似的药物来代替引起免疫性血小板减少的药物。在严重血小板减少时输注血小板悬液与新鲜全血，与药物抑制性血小板减少的处理相同。但药物免疫性血小板减少可应用肾上腺皮质激素治疗。对于激素无效的病例，可试用大剂量丙种球蛋白静脉滴注，剂量和用法同上。

　　症状体征

　　临床症状取决于血小板减少程度和机体的反应，出血是在骨髓巨核细胞失代偿后出现，可有皮肤瘀点瘀斑，鼻出血、牙龈出血等。严重病例全身皮肤发红，继之发热、寒战，严重出血包括口腔黏膜出血大疱、胃肠道出血、血尿、肺出血、颅内出血等;某些服用奎宁的病例兼有微血管病性贫血,并发急性肾功能衰竭。病毒感染所致血小板减少，如肝炎后再生障碍性贫血，有肝炎损伤的临床表现。再生障碍性贫血在出现血小板减少后，继之出现红细胞系和粒细胞系增生低下，以贫血为主要表现，常出现感染。MDS出现巨核细胞减少致血小板减少外，出现红细胞系、粒细胞-单核细胞系病态造血。白血病、恶性淋巴瘤、癌转移等，因恶性肿瘤侵犯骨髓使巨核细胞生成减少和抑制其成熟，致血小板减少外，临床有原发病的症状和出血表现。病程中随疾病的缓解血小板可恢复正常。药物引起免疫性血小板减少，从摄入药物到引起免疫性血小板减少，临床上常有一潜伏期。该期长短不一，奎宁及奎尼丁类可短至数小时，安替比林类约2周，吲哚美辛(消炎痛)、金盐等可长达数月。 诊断依据：

　　1.可疑药物史 病史中近几周内或长期服药史。

　　2.有出血表现 临床上以皮肤、黏膜自发性出血为主;束臂试验阳性。

　　3.实验室 血小板计数减少;如测得药物有关的抗体即可诊断药物性免疫性血小板减少症。

　　4.骨髓检查 巨核细胞增生，成熟障碍。

　　5.血小板聚集及血小板抗人球蛋白试验阳性。

　　6.血块退缩抑制试验阳性。

　　7.血小板因子-3(PF3)阳性。

　　8.体外可疑药物作用于受试血小板试验阳性。

　　检查化验

　　1.血液检查 血小板计数降低，重者常<(1～10)×109/L，出血时间延长，血块收缩不良;病毒性肝炎有肝功能检查异常。

　　2.骨髓检查 骨髓巨核细胞数正常或增加并伴有成熟障碍。 MDS出现巨核细胞减少和红细胞系、粒细胞-单核细胞系病态造血。诊断除依靠骨髓穿刺显示有一系或二系病态造血外，应做干细胞培养、染色体检查。白血病、恶性淋巴瘤、癌转移等一些恶性肿瘤，侵犯骨髓使巨核细胞生成减少和抑制其成熟，表现血小板减少。

　　3.免疫学检查 体外有一些测定抗体的办法，例如测定奎宁、奎尼丁等诱导的抗体，可将病人的血清或血浆、正常人血小板、致敏药物混合后进行免疫测定，常用的有血块退缩抑制试验，即病人血清在有相关药物存在条件下抑制了相合血型的血块收缩，表明有与该药物有关的抗体存在。应用流式细胞仪测定抗体会使敏感性提高。体内药物激发试验也有人做过，但较危险。

　　1.束臂试验 结果阳性。

　　2.常规做胸片、B超检查 病毒性肝炎有肝脏肿大等异常表现。

　　3.其他检查 根据临床必要，选择CT等其他检查。

　　鉴别诊断

　　临床常需与以下疾病鉴别：

　　1.再生障碍性贫血 表现为发热、贫血、出血三大症状，肝、脾、淋巴结不大，与继发性免疫性血小板减少性紫癜伴有贫血者相似，但一般贫血较重，白细胞总数及中性粒细胞多减少，网织红细胞不高。骨髓红、粒系统生血功能减低，巨核细胞减少或极难查见。

　　2.急性白血病 继发性免疫性血小板减少性紫癜特别需与白细胞不增高的白血病鉴别，通过血涂片中可见各期幼稚白细胞及骨髓检查即可确诊。

　　3.过敏性紫癜 为对称性出血斑丘疹，以下肢为多见，血小板不少，一般易于鉴别。

　　4.红斑性狼疮 早期可表现为血小板减少性紫癜，有怀疑时应检查抗核抗体及狼疮细胞(LEC)可助鉴别。

　　5.Wiskortt-Aldrich综合征 除出血及血小板减少外，合并全身广泛湿疹并易于感染，血小板黏附性减低，对ADP、肾上腺素及胶原不发生凝集反应。属隐性遗传性疾病，男婴发病，多于1岁内死亡。

　　6.血栓性血小板减少性紫癜 见于任何年龄，基本病理改变为嗜酸性物栓塞小动脉，以前认为是血小板栓塞，后经荧光抗体检查证实为纤维蛋白栓塞。这种血管损害可发生在各个器官。临床上表现为血小板减少性出血和溶血性贫血，肝脾肿大，溶血较急者可发热，并有腹痛、恶心、腹泻甚至出现昏迷、惊厥及其他神经系症状。网织红细胞增加，周围血象中出现有核红细胞。血清抗人球蛋白试验一般阴性。可显示肾功能不良，如血尿、蛋白尿、氮质血症、酸中毒。预后严重，肾上腺皮质激素仅有暂时组合缓和作用。

　　7.特发性血小板减少性紫癜 继发性血小板减少性紫癜常可查到病因，如感染、各种脾肿大疾病、骨髓受侵犯疾病、化学和药物过敏和中毒等。而特发性血小板减少性紫癜，无论病史、临床表现和实验室检查均找不出病因。

　　并发症

　　本症本身可并发胃肠道出血、肺出血、颅内出血、血尿，甚至并发急性肾功能衰竭，常为致死的原因。其他视疾病不同而并发症不同。

　　预防保健

　　预防本病的发生，关键是剔除导致继发性免疫性血小板减少性紫癜的病因。

　　1.合理用药 化学物质尤其是药物，是导致继发性免疫性血小板减少性紫癜的最常见因素，所以必须注意合理用药。严格掌握对造血系统有损害的药物的应用指征，防止滥用对造血系统有损害的药物，同时在使用过程要定期观察血象。

　　2.避免毒物或放射性物质的损害 接触损害造血系统毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施，患者应尽可能减少放射诊断治疗次数，避免过多照射发生，并定期进行血象检查。

　　3.积极防治病毒感染 大力开展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。病毒感染与继发性免疫性血小板减少性紫癜发病有密切关系，最常见的是肝炎病毒。因此，做好预防接种工作，加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力，防治各种感染的发生。

　　治疗

　　(一)治疗

　　1.肾上腺皮质激素 药物免疫性血小板减少可应用肾上腺皮质激素治疗，糖皮质激素能改善血管完整性而减少出血，根据病情选择口服或静滴。严重出血者可用肾上腺皮质激素2～3周。

　　2.停用一切可疑药物 药物性免疫性血小板减少症患儿，停用一切可疑药物是治疗本症的关键，处理药物免疫性血小板减少与药物抑制性血小板减少的原则基本相同，首先是停药，但化疗药物大多数都有骨髓抑制作用，很难找到无骨髓抑制作用的药物来代替。若有可能，可用分子结构与原来的药物无关而作用又相似的药物来代替引起免疫性血小板减少的药物。停药2周血小板可恢复正常。

　　3.输血小板或行血浆置换 在严重血小板减少时输注血小板悬液与新鲜全血，或行血浆置换。具有威胁生命的严重出血时可输注血小板，也可用血浆交换以减少抗体和药物浓度。

　　4.人血丙种球蛋白 对于激素无效的病例，可试用大剂量人血丙种球蛋白静脉滴注。

　　5.免疫抑制药 如长春新碱、环磷酰胺的使用都有帮助。

　　6.二巯丙醇 金制剂引起者恢复慢，临床可试用二巯丙醇增加其排泄率。

　　(二)预后药物性免疫性血小板减少症一般预后良好，停用有关药物后，本病能在数天至数周内恢复，极个别病例可死于严重出血如肺出血、颅内出血。病死率一般<5%。

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