血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤治疗最新进展

　　血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤治疗最新进展

　　血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)是外周T细胞源的恶性侵袭肿瘤，发病率占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%，外周T细胞淋巴瘤的15%~20%。AITL的发病率较低，目前对其临床特点、诊断及治疗的认识较局限。但近年发现，AITL的发病率在亚洲地区呈现上升趋势，因此AITL应该逐步引起人们的重视。

　　AITL好发于中老年人，中位年龄为65岁左右，无性别差异。临床表现多伴有淋巴结无痛性肿大，结外表现多样且不典型，病变侵犯广，可首发出现，可以表现为肝脾肿大，扁桃体肿大，关节炎及周身皮肤的丘疹，斑丘疹，荨麻疹，红色结节及皮损等。由于AITL常常伴随B细胞的增殖和活性异常，所以AITL患者还经常伴有自身免疫紊乱，约半数以上患者出现免疫复合体、溶血性贫血，抗平滑肌抗体、高丙种球蛋白血症，嗜酸性粒细胞增多症，血沉增快，部分可见RF阳性、ANA阳性、抗SAA阳性。对于这类以免疫功能紊乱为首发的AITL患者应该引起特别的注意。可合并EB病毒阳性及发热、体重减轻、盗汗等全身症状。

　　AITL具有独特的临床病理和生物学行为，病理组织学检查是诊断该病的主要依据。镜下通常表现为淋巴结结构破坏，破坏区内见丰富血管及大量的异形淋巴细胞浸润，高内皮静脉增生并呈分支状，可见大量多克隆性细胞，滤泡和生发中心消失，但滤泡树突细胞显著增多，可见有数量不等的B免疫母细胞、嗜酸性粒细胞、上皮样组织细胞、浆细胞和浆母细胞散在分布于肿瘤细胞间。

　　由于AITL缺乏特异性的临床表现和病理组织特点，该病的明确诊断具有一定的挑战。近年研究发现，新的免疫组织染色和基因重排的检测指标能够很好地提高诊断准确性。长期以来对于肿瘤细胞的来源一直不甚明确，免疫组织染色的观察指标缺乏明显的特异性，随着研究的不断深入，对肿瘤发病机制进一步的了解，发现AITL肿瘤细胞来源于生发中心滤泡辅助性T淋巴细胞，除了能够表达T细胞相关抗原CD3、CD4、CD45R0外，同时还表达CD10、CXCL13、PD-1、Bcl-6等。在多个研究中证实，CD10在AITL肿瘤细胞中高表达，在其他外周T细胞淋巴瘤中不表达，这说明CD10是诊断AITL的特异性标志物。随后还发现，CD10+的肿瘤细胞常伴有c-Maf的高表达，c-Maf是一种原癌基因和转录因子，主要功能是促进肿瘤细胞增殖和介导血管内皮细胞生长因子A的转录表达，促进血管生成。这两者同时高表达更具有诊断特异性。另外在结外有发现CD10的异常表达，这可能与树突状细胞的浸润有关。CXCL13是B细胞活化的关键因子，辅助其进入淋巴滤泡，PD-1主要功能是调节细胞免疫，两者均是人类生发中心辅助性T细胞的特异表达。相关研究已表明，CXCL13在AITL中特异性表达，可作为诊断AITL的特征性标志之一，提高诊断率。

　　近年来有研究认为，EB病毒感染在AITL的发病过程中发挥重要的始动作用。EB病毒感染B细胞后，EB病毒阳性的B细胞通过MHC-Ⅱ将EB病毒蛋白提呈给T细胞，上调CD28配体(B7)，共刺激活化辅助T细胞，继而促进Th细胞CXCL13高表达，CXCL13的表达反过来使得B细胞进入淋巴结进一步增生活化，形成一个免疫刺激循环。这就解释了为何AITL肿瘤中存在大量的多克隆性B细胞及异常蛋白血症，随后的多方研究中也确实发现在AITL肿瘤中EBER高阳性率，这提示EB病毒可能确实介入了AITL的发生，而结合CXCL13高表达，EBER阳性在确诊AITL中具有重要作用。细胞遗传学的检测可作为重要辅助性诊断，常见的有3、5号染色体异常，IgH基因及TCRγ克隆性重排等。其中在皮肤侵犯的AITL患者中，TCRγ克隆性重排在免疫组织化学CD21、c-Maf和CXCL13阳性的基础上，有着特殊的诊断意义。

　　AITL前期临床表现不典型，早期诊断困难，并且肿瘤侵袭性强，进展迅速，大多数患者的预后不良，远期疗效不佳。对于AITL的治疗，目前尚无标准的治疗方案。当前运用较多的常规一线治疗方案是CHOP样化疗方案，疗效不甚理想，完全缓解(CR)率及长期存活率并不高。Lin等回顾性研究分析发现，34例AITL患者发病的中位年龄为74岁，CHOP方案化疗后CR率为25%，2年存活率为38.7%，中位生存时间为14.9个月。近年国内的相关报道发现，31例AITL患者的中位年龄为48岁，在接受了以CHOP样化疗方案为主的一线化疗后，CR率高达54.8%，5年存活率为35%，中位生存时间27.3个月，总有效率高达70.9%。这提示传统的CHOP样诱导化疗方案，相较老年患者，对较年轻的AITL患者可能具有更好的CR率及长期存活率。并且上述两者研究均发现，含蒽环类化疗方案(CHOP)和不含蒽环类化疗方案(COP)疗效相似，总生存时间无明显差别，且增加了患者的不良反应。

　　但是由于两者的研究例数较少，是否放弃使用含蒽环类化疗方案，还需要进一步加以论证。早在2001年，Lindahl等个案报道在使用CHOP方案化疗复发后，使用大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗AITL获得不错疗效，无病生存时间长达3年。在随后的多中心回顾性研究中，也确实发现大剂量化疗后的自体干细胞移植可以明显改善患者的预后，146例AITL患者的中位随访时间为31个月，其中65%的患者依然存活，2年和4年的总生存率分别达到67%和59%，疗效明显，使患者长期存活有了可能，并且患者处于首次CR时进行移植较挽救性移植具有更好的长期存活率，4年无进展生存率为56%，而复发、难治的AITL患者分别为30%和23%。另外有回顾性研究发现，45例AITL患者进行异基因造血干细胞移植，其中棻棻例是自体干细胞移植失败后移植，3年无进展生存率为53%，1年移植相关死亡率为25%。这提示对于自体干细胞移植失败的患者，异基因造血干细胞移植作为挽救性治疗依然具有较高的存活率。因此，对于年轻、无基础病的AITL患者常常使用含蒽环类的化疗方案诱导化疗及进行首次CR后的自体干细胞移植。对于年老的、身体状况不良的患者，一般选择小剂量的化疗，或者可以考虑单药使用泼尼松。对于难治、复发治疗失败的患者，异基因造血干细胞移植作为挽救性治疗依然具有使患者长期存活的可能，但是移植相关死亡率较高。以上传统的治疗有一定疗效，但是总的来说，AITL患者的复发率依然很高，对于难治、复发的患者依然没有很好的治疗办法。近年来随着研究的不断进展，一些新的靶向免疫药物逐渐被发现使用，并且有不错的疗效。

　　Advani等研究发现，单药使用环孢素A治疗AITL患者反应率高达67%，中位反应时间为13个月，并且认为这可能与抑制T细胞功能，减少细胞因子的表达，改善AITL相关的免疫紊乱有关。Mori等发现，环孢素A对于难治性的AITL患者也有不错的疗效，4例患者中3例有效，其中有1例持续缓解，反应率高达75%，但有2例在服药过程中出现感染。虽然例数较少，但值得注意免疫调节剂或许是治疗AITL的新策略。

　　沙利度胺或来那度胺具有抗血管生成和免疫调节的作用，随着对AITL的病理过程的进一步了解，发现沙利度胺或来那度胺具有抗AITL的活性。有个案报道应用来那度胺成功治疗1例难治性AITL，诱导治疗1个周期后，血小板显著上升，脾肿大明显减小，2个周期后达CR;4个周期后通过PET平扫和骨髓穿刺检查提示持续CR状态。来那度胺治疗难治、复发外周T细胞淋巴瘤的棽期临床试验发现，AITL患者的总生存率为31%，CR率为15%，优于外周T细胞其他亚型，这提示来那度胺对于AITL的治疗具有独特效果，但是单药治疗效果不佳。

　　目前研究发现B细胞失调在AITL发病过程中发挥重要作用，异常T细胞使B细胞过度活化，激活的B细胞、FDC及各种细胞因子又作用于T细胞，最终诱导肿瘤的发生。这说明针对B细胞的单克隆抗体在治疗AITL方面有一定的疗效。Kasahara等个案报道使用利妥昔单抗联合CHOP方案使复发的AITL患者再次获得缓解，并且CR长达6个月。国内也有相关报道，在使用CHOP方案治疗3个周期后仍然未达CR，后改用R+CHOP方案1个疗程后IgG降至正常，Coombs试验转阴，CT以及PET评估为CR。这提示对难治、复发的AITL患者，R+CHOP方案或许是一个不错的诱导化疗方案。但是目前利妥昔单抗治疗AITL均是个案报道，其确切疗效还需要进一步的研究。目前国际上还有一些其他新的治疗途径，如Zanolimumab(CD4单克隆抗体)，Siplizumab(CD2单克隆抗体)，组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，但均处于初步使用阶段，疗效还需要进一步地探讨。

　　综上所述，AITL是一类临床上较少见的外周T细胞淋巴瘤，临床表现不典型,发现晚,进展快,预后不良。临床病理及免疫组织化学是其诊断的主要依据。对于治疗目前尚无统一的治疗方案，主要以含蒽环类的诱导化疗为主，也存在一些新的治疗进展，但是其疗效还需要进一步地验证。根据患者临床特点选择合理的治疗模式是提高患者疗效的关键。

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