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慢性淋巴细胞白血病是怎么回事?

0 白血病治疗记录 | 2017年4月8日

  慢性淋巴细胞白血病是怎么回事?

  【概述】

  慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL),仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。

  【病因】

  CLL是西方国家最常见的白血病类型,可占全部白血病例的1/3.亚洲国家发生率较低,我国CLL约占白血病总数的3%以下。90%以上的CLL发病年龄在50岁以上,男性发病率高于女性,男:女=2:1。

  CLL病因不详,目前尚无证据说明逆转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关: 遗传性(种族和家庭性)及性别。

  1、 遗传因素有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

  2、 染色体异常约50%的CLL患者具有染色体异常,常累及12或4号染色体,-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关,疾病早期染色体异常占20%左右,晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。

  【临床表现】

  25%以上的患者无症状,是通过查体或血常规检查发现的。最早、最常见的症状是疲乏不适,体力下降。可发现淋巴结肿大,腹部不适、食欲下降。晚期患者的症状多与中性粒细胞减少、贫血、血小板减少有关,由此表现相应的临床体征。

  80%以上的患者可有淋巴结肿大,多为颈部、锁骨上、腋窝的淋巴结肿大,而腹股沟、肱骨上髁的淋巴结一般不大。CT扫描可发现腹腔内的肿大淋巴结,对诊断有益。

  约50%~75%的患者就诊时可有脾脏肿大,脾肿大一般为轻、中度。由于广泛的骨髓受累和脾功能亢进可出现贫血和血小板减少,主要由于脾功能亢进引起的血小板减少在切脾后可恢复正常。肝脏肿大一般在脾肿大后发生,多为白血病浸润所致;肝脏浸润是最常见的脏器受累,肝功异常较轻,在无淋巴淋结引起的胆道阻时阻塞性黄疸很少见。其他脏器受累并非常见的体征,需活检确诊。由于CLL的B细胞起源于骨髓,通过血液循环可累及各个脏器系统。肺实质浸润和胸腔积液是最常见的表现。胸部X线可显示弥漫性的小结节或粟粒样实质改变,常与肺功能异常有关。消化道受累常出现黏膜改变,导致溃疡、出血或吸收异常。

  60%以上的患者在尸检时可发现肾脏受累,可以引起肾脏肿大,但肌酐清除率一般正常、血尿酸一般正常。中枢神经系统症状多与感染有关,神经系统白血病并不常见。骨髓改变以硬化多见。骨髓改变以硬化多见,骨破坏较少。另外,还可有皮肤缺损,牙龈、生殖系统受累。

  【常见并发症】

  ①感染: CLL患者死亡和病情恶人的主要原因之一是感染,可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一。此外,还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌感染,病毒感染(尤其是疱疹病毒感染)约占15%,真菌感染较少见.

  ②继发肿瘤:红9%~20%的CLL患者可继发第2肿瘤,最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤、肺癌等。CLL患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍,但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发急性髓细胞白血病的危险并不增加。

  【实验室检查】

  1、 外周血 CLL的诊断需有外周血单克隆淋巴细胞的持续增高和骨髓的受累。淋巴细胞绝对计数多超过10×109/L,一般单克隆B淋巴细胞达5×109~10×109/L即可诊断。CLL细胞和正常淋巴细胞不易区别,一般地说CLL细胞体积更小,疾病晚期可见大细胞,而且可有核仁。约15%的患者在就诊时可有贫血,为正细胞、正色素性贫血,主要与骨髓受累、脾功能亢进、免疫抑制有关。Coombs’试验检查约20%的患者红细胞表面可发现IgG抗体,但仅8%左右的患者出现免疫性溶血性贫血。自身抗体由残存的多克隆B细胞而不是单克隆B细胞产生。约15%的病例可有血小板减少,与骨髓受累、脾功能亢进或抗血小板抗体形有关。

  2、 骨髓骨髓检查对CLL诊断并不十分重要,但对临床分期和预判断有益。CLL骨髓形态有4种情况:①结节型,约占10%;②间质型;③结节和间质混合型,约占30%;④弥漫型,约占15%。结节型、结节和间质混合型预后较好;弥漫型多为晚期患者,需要治疗。

  3、 淋巴结淋巴结活检并非评价CLL所必需。淋巴结结构多有小片状、分化较好的淋巴细胞浸润,随疾病进展淋巴结可融合成团块。CLL淋巴结组织学特点与无血液受累的淋巴瘤相似。

  4、免疫学 免疫分型可证明CLL淋巴细胞的单克隆性,血清蛋白电泳可证明5%的患者可具有单克隆免疫球蛋白。直接Coombs’试验可证明免疫性溶血性贫血的存在。血清免疫球蛋白检查可发现IgG、IgA、IgM下降,PPD实验阳性。晚期患者同时伴有T细胞功能缺陷的比例增加。

  【诊断】

  (一) 诊断

  1、国内诊断标准

  (1) 临床表现

  ①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、贫血或出血表现。②可有淋巴结(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝脾肿大

  (2)实验室检查

  ① 外周血WBC>10×109/L,淋巴细胞比例≥50%,绝对值≥5×109/L,形态以成熟淋巴细胞为主,可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。

  ②骨髓增生生活跃或明显活跃,淋巴细胞比例≥40%,以成熟淋巴细胞为主。

  ③≥免疫分型:B-CLL——小鼠玫瑰花结形成试验阳性,膜表面Ig弱阳性,呈к或λ单克隆轻链型;CD5、CD19、CD20阳性;CD10、CD22阴性。T-CLL——绵羊玫瑰花环形成试验阳性;CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性、CD5阴性。

  (3)可除外淋巴瘤合并白血病和幼淋巴细胞白血病。

  3、 国外诊断标准 1988年美国NCI CLL协作组(NCI)及1989年CLL国际工作会议(IWCLL)采用的标准:

  (1)外周血淋巴细胞绝对值增加 >5×109/L,反复检查至少持续4周以上(NCI)或>10×109/L,持续存在(IWCLL)。

  (2)以成熟的小淋巴细胞为主,形态分型 典型 CLL——不典型淋巴细胞≤10%;CLL/PL外周血中有不同比例的不典型淋巴细胞,但幼淋巴细胞<10%.

  (3)B-CLL免疫 膜表现Ig+/-,呈к或λ单克隆轻链型;CD5、CD19、CD20、CD23阳性,FCM7+/-,CD22+/-。

  (4)骨髓 至少进行一次骨髓穿刺和活检,涂片显示增生活跃或明显活跃,淋巴细胞>30%;活检呈弥漫或非弥漫浸润。

  (二)鉴别诊断

  CLL主要应与一些单克隆性淋巴细胞增殖性疾病鉴别。

  详见下表:

  疾病 发病年龄 男:女 淋巴结肿大 脾肿大 皮肤浸润 其他临床特点

  B淋巴细胞疾病

  B-CLL 50 1.5:1 70% >50 5% 感染、自身免疫性溶血性贫血、继发肿瘤、本病恶化

  B-PLL 70 1.5:1 30% >90 5% 治疗效果差

  B-HCL 50 4:1 5% >75 <5% 可有结节性红斑、治疗反应好

  白血病期 (滤泡性)浸润

  【预后】

  (一)预后因素

  CLL临床病程异质性很大,中位生存期2~20年不等。许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后。这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标,其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数,目前公认的CLL分期标准有两个:1975年Rai等,根据临床体征和血细胞计数提出的分期和1981年Binet等,改良的含淋巴系统受累情况的分期。1987年Rai的其原来分期标准的基础上把CLL分为三组:低危组(O期,中位生存时间>150月),中危组(I期II 期,中位生存时间约90个月),高危组(III和IV期,中位生存时间约19个月)。

  (二)转变 CLL可以向三个方向转变,预后均较差。

  1、幼淋细胞白血病(PLL)和CLL/PLLl转变 约10%的CLL患者可向PLL转变,这种转变可是缓慢的,亦可是进行性的。80%的CLL患者可出现较低比例(<10%)的幼淋细胞,在整个病程中该比例可以不变。约15%的患者小淋巴细胞和幼细胞可并存,幼淋细胞比例10%~50%不等。这部分患者诊断为CLL/PLL,其淋巴结、脾脏肿大明显。80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定,生存期和典型的CLL病程无显著差异。

  2、Richter 转变 Richter综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间,自诊断 CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见;骨髓常有幼稚细胞浸润,并可导致骨破坏。淋巴结活检可确诊,受累的淋巴结常见显示一类较大的原始细胞:胞浆丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差,中位生存期4个月;但也有报道,联合化疗可取得长生存。

  3、 ALL转变 Richer综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间,自诊断CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见;骨髓常有幼稚细胞浸润,并可导致骨破坏。淋巴结活检可确诊,受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞:胞浆丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差,中位生存期4个月;但也有报道,联合化疗可取得长期生存。

  ALL CLL向ALL转变很少,原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ链基因表达增加。

  预后

  CLL是一种预后较好的疾病,尽管尚无治愈的病例报道,但其5年生存率可达50%。20%的患者诊断时即为晚期,平均生存期约2年。治疗的目的是减少并发症,改善生存质量;一般认为早期患者可不治疗,如何决定治疗时间很重要,判断标准有很多,多考虑以下几个方面:

  (1)疾病分期 一般III、IV期(或C期)患者才考虑治疗。伴贫血(尤其是出现自身免疫性溶血性贫血时)、血小板减少者需要治疗。

  (2)肿块 单纯轻中度淋巴结肿大可不治疗;淋巴结肿大引起功能异常时(包括神经压迫症状、淋巴回流障碍导致形体改变等)需要治疗。仅有脾脏肿大、无淋巴细胞病表现的患者预后一般较好;因此,脾肿大有症状者的治疗应个体化。

  (3)感染 尚无确切证据表明烷化剂或皮质激素治疗可减少感染的发生。

  (4)淋巴细胞计数 周血淋巴细胞计数小于40×109/L或淋巴细胞倍增时间长于1年者可不治疗。周血淋巴细胞计数>200×109/L而无其他疾病晚期表现时不一定立刻治疗。因此,CLL治疗指征可归纳为出现:①贫血;②血小板减少;③脾脏进行性肿大或脾区疼痛;④淋巴结肿大,出现症状;⑤周血淋巴细胞计数在6个月内倍增;⑥PLL转变;⑦Richter转变。

  【治疗】

  CLL治疗主要包括中医治疗、烷化剂、放疗、糖皮质激素。

  (一)细胞毒药物

  1、烷化剂 环磷酰胺和苯丁酸氮芥(瘤可宁)是标准的一结治疗药物。瘤可宁是一种氮芥的芳香族衍生物。1952年开始一直是治疗CLL的主要药物。口服用药,常用剂量0.03~0.3mg/(kg·d);或总剂量0.4~0.8mg/kg,分4天用药,每4~6周重复。二者疗效相似,一般无骨髓抑制,最常见的副作用是恶心,少数可因过敏出现皮疹;有报道每日口服有继发实体瘤的可能。完全缓解率可达15%,部分缓解率65%.Jaksic 和Brugiatelli等报道每日口服大剂量瘤可宁(15mg)至缓解或出现不可耐受的毒性可取得优于CHOP方案联合化疗的效果。 环磷酰胺(CTX)效果基本和瘤可宁一样,常用剂量为2~3mg/(kg·d)或总剂量20mg/(kg·2~3周),口服或静脉用药。副作用和瘤可宁相似,CTX有出现出血性膀胱炎的可能。

  2、糖皮质激素 单药应用尤其适合于伴自身免疫性溶血性贫血或血小板减少者,单纯CLL尽量避免单药应用。最常用的是泼尼松,主要副作用有糖尿病、骨质疏松症、高血压、感染等。

  3、xycoformycin(DCF) DCF是一种腺苷脱氨酶抑制剂,常用剂量4mg/m2,每周或每2周静脉用药。有效率25%左右,主要副作用是严重感染。

  (二)骨髓移植 1、 异基因骨髓移植异基因骨髓移植主要适用于晚期患者和化疗无效者。 2、 自体造血干细胞称植:包括自体骨髓和外周血干细胞。

  (三)脾切除某些Rai分期IV期患者,严重血小板减少者脾切除有效。而曾用化疗治疗的脾功能亢进者切脾后血小板改善不明显。

  (四)放疗放疗是最早应用于CLL的治疗方案,可以改善病情,但疗效维持时间较短,并常伴骨髓抑制。但目前仍不失为CLL局部治疗的有效方法。 (五)生物治疗 α-干扰素 (α-IFN) 早期CLL应用重组α-IFN治疗有效,可以降低淋巴细胞计数,而副作用较小。晚期患者大剂量α-IFN治疗的效果有限,而且有加重病情的危险。干扰素可以改善化疗的效果,重建自然杀伤活性。

  【疗效标准】

  (一)国内疗效标准

  (1)完全缓解 临床症状消失,受累淋巴结和肝、脾回缩至正常。外周血WBC≤10×109/L,淋巴细胞绝对值<4×109/L,血红蛋白和血小板正常。骨髓中淋巴细胞<40%.

  (2)部分缓解 症状减轻,累及的淋巴结、脾、肝的区域数和/或肿大体积比治疗前减少50%以上,且无新的累及区域出现。外周血WBC、淋巴细胞绝对值和骨髓中淋巴细胞比例降至治疗前的50%以下。血红蛋白和血小板正常或较治疗前增加50%以上。

  3)无效 临床及实验室检查示达到“部分缓解”标准或反而恶化。


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