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骨髓增生异常综合征(MDS)同种异基因移植评述

作者 : xueyeke1 | 分类 : MDS治疗记录 | 超过 人围观 | 已有 0 人留下了看法

  骨髓增生异常综合征(MDS)同种异基因移植评述

  骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)是一组异质性和复杂的血液学综合征,高发于老年人。随着老龄化程度的提高,MDS的发病率也呈上升趋势。70岁以上的患者中,MDS年均发病率高于60/100 000。而且,MDS的诊断复杂,临床确诊困难,常常需要进行鉴别诊断。MDS患者的预后差异很大,其生存期从数十年到数月不等。过于激烈的化疗方案也会对生存期产生明显影响,即产生的毒副作用可能加速患者死亡。IPSS预后评分系统的出现很大程度上改变了MDS患者的治疗策略,它建议高危患者进行较激烈的化疗治疗,而相对低危患者可以观察和等待。IPSS也深刻影响了造血干细胞移植(HCT),因为器官毒性、严重感染和GVHD可能导致患者死亡率上升。另外,新药的出现,如去甲基化药物,在高危和不能进行激烈化疗的MDS患者获得成功,但到目前为止,还没有随机临床试验比较异基因HCT和去甲基化药物治疗。就异基因HCT而言,对MDS进行全面评价,包括年龄、细胞遗传学异常、合并症、外周血细胞减少的程度、生活质量等,对异基因HCT的选择非常重要。另外,本文也介绍了其它的替代方案。

  1.异基因HCT的地位

  IPSS 把MDS患者划分为“低危”、“中危”和“高危”。红系集落刺激因子在依赖输血并且EPO浓度偏低的患者应用。年龄小于60岁并有相合供体MDS患者的标准治疗方案是标准预处理(MAC)后进行异基因HCT。老年高危MDS的标准治疗方案是以阿扎胞苷(AZA)和地西他滨等为代表的去甲基化药物。地西他滨在美国批准的适应症是MDS,而在欧洲,其适应症还包括AML。去甲基化药物也在低危患者中的应用也很普遍。虽然现在还没有前瞻性随机试验对比研究异基因HCT和包括去甲基化药物在内的其它MDS治疗方法。但是,近10年来,随着减毒预处理方案 (RIC) 和移植相关的早期死亡率不断减少,年龄超过60岁的高危MDS患者进行HCT病例明显增加。

  2.移植物的选择

  进行异基因HCT的先决条件是有一个合适的供体。目前在发达国家,50~70%的MDS患者可以找到匹配的无关供者。就总生存和无病生存率来说,尽管MUDs的GVHD更严重,RDs和MUDs无明显差异。年龄大于65岁的MDS患者更倾向于选择MUD作为移植物。虽然外周血造血干细胞(PBSCs)在MDS的移植中应用广泛,但BM移植物与常规MAC后MDS患者长生存有关。但是,因为绝大多数MDS的HCT之前进行RIC,这可以产生强烈的GVL效应以达到移植成功,所以PBSC移植物目前应用还是非常广泛。

  脐带血造血干细胞移植物含有“不成熟”的细胞,这一特点使其在HLA不相合的患者中移植成功。但是,我们在MDS患者应用脐血移植的情况很少,而且脐血中造血干细胞少,需要准备2份脐血。在没有HLA相合供者的情况下,单倍体异基因HCT配合移植后应用CTX是另一个有价值的选择,有研究表明其结果与传统RDs和MUDs进行HCT相似。这一技术对很多MDS患者都是潜在的希望。这一结果说明,未来在考虑MDS患者应用HCT时,有无供者不再是临床医师评判的重点

  3.异基因HCT的风险和受益

  虽然从理论上讲,异基因HCT可以治愈MDS,但是HCT也可以复发。复发与HCT前MDS的疾病阶段和细胞遗传学异常有关。而且HCT后的主要并发症包括脏器毒性、感染合并症和GVHD,死亡率达30%以上,可以引起MDS患者生活质量严重下降。应该在HCT前告知患者HCT与替代治疗近期及远期受益。以下因素可以指导我们对适合HCT的患者在合适的时机进行异基因移植。

  3.1 异基因HCT的时间

  根据患者的风险积分、年龄和合并症进行分层,如果确定可以进行HCT,那么越早进行HCT,生存期和治愈率越高。但如果MDS处于较稳定状态,则不宜让患者进行HCT,这会增加非复发死亡率(NRM)。

  3.2 异基因HCT的风险

  如果初诊MDS患者的年龄低于60岁并有HLA相合的供者,IPSS评分为中危-II或高危,,HCT是合适的选择。对于年龄大于60岁的高危MDS患者,去甲基因化药物是标准治疗,但有研究显示RIC后行异基因HCT的效果明显好于HMAs。另外,IPSS中危-I伴细胞遗传学异常的MDS患者,严重全血细胞减少的MDS患者,严重输血依赖MDS患者都需要进行异基因HCT。但大于50%的伴染色体核型异常和某些分子畸变的MDS患者HCT后会复发。

  研究显示体力状态是MDS患者移植后独立的危险因素,HCT时MDS患者所处的疾病阶段与总生存期相关。HLA的相合程度影响NRM和总生存期,而细胞遗传学异常指标影响生存期,提示是复发的高危因素。因此,我们认为年龄不是异基因HCT的障碍,如果其它条件允许,合适患者的年龄限制可放宽至70岁。而70岁以上的MDS患者,一般不考虑异基因HCT。

  合并症对除MDS外其它行HCT患者的NRM和总生存期有影响。对于如RBC-TD或感染出现疾病加重的MDS患者将从异基因HCT受益,但那些目前生活质量未受影响的MDS患者将可能因为HCT失败导致生存期缩短。

  3.3 异基因HCT的替代治疗

  大于60岁初治患者MDS患者的一线治疗方案是HMAs如AZA。但高危MDS患者进行异基因HCT的生存期高于AZA治疗,其差别出现在疾病的第7年。单一应用HMAs的患者,包括伴细胞遗传学异常的MDS患者的血液学反应率约为50%。但包括TP53基因突变在内的细胞遗传学异常与生存期缩短明显相关。其它预后不良因素包括原始细胞数量和严重的RBC-TD。但临床有一部分MDS患者以正常核型、无原始细胞、严重RBC-TD为特征,HMA虽不能治愈,患者却可能长期生存。

  虽然异基因HCT有风险,但应用HMAs出现疾病进展的患者也推荐进行HCT。如果预期患者不能从HMAs 长期获益,异基因HCT应该尽早应用,并限制HMA的应用强度,以避免对HCT产生影响。

  更重要地是,一项近期大规模分析显示HMAs治疗失败的患者中位生存期<6个月。对于这部分患者,如果有适合的供者,应尽早进行异基因HCT。

  4.异基因HCT前——诱导化疗的地位

  HCT前患者达CR的结局明显优于处于疾病进展期的患者。另外,HCT之前进行AZA和IC治疗对异基因HCT影响相似。但是,因为IC的CR率明显高于HMAs,所以对于疾病进展期的年轻MDS患者,IC仍是最佳选择。IC治疗的一个先决条件是存在一个合适的供者,这样如果IC无反应,HCT也可以挽救患者的生命。这种情况对伴细胞遗传学异常和预期对治疗反应差的患者尤其适用。

  HMAs 的应用改变了传统的HCT预处理方案。HMAs治疗耐受性良好,适用于60岁以上的老年人,对于暂时未找到供者的患者也是较好的治疗选择。

  5.异基因HCT前预处理的选择

  在20世纪90年代,标准预处理方案(MAC)已经应用于MDS患者,导致部分患者非复发死亡(NRM)增加。因为移植预处理的强度与NRM相关,RIC方案的发展和替代供者的应用使HCT在老年人和合并症MDS患者获得成功。相反地,RIC移植依赖GVL 效应,而且与传统化疗相比复发率较高。RIC方案的经典组合是氟达拉滨和低剂量全身照射或马利兰和Treosulfan。最近的有关小于60岁达缓解的AML研究显示,RIC与标准预处理方案相比生存结果相似。34

  6. 异基因HCT与输血依赖

  MDS患者的系统性铁过载 (SIO)(HCT前RBC-TD)与异基因HCT后早期死亡有关。铁蛋白(Fet)检测是目前评价SIO和其潜在毒性最有效的方法。实际上,MRI肝铁含量在异基因HCT后比Fet更具预后价值。HCT前,SIO受者需要进行铁螯合治疗。当然,异基因HCT最好尽早进行,这可以避免输血依赖的SIO引起临床症状。

  7.异基因HCT后复发的治疗策略

  复发仍是异基因HCT后患者所面临的最大挑战,当然这与RIC移植有关。HCT时未缓解的患者复发率提高。影响HCT预后的危险因素包括HCT前疾病状态(表现为原始细胞数和RBC-TD)和细胞遗传学风险。伴细胞遗传学异常的患者复发率大于50%。因此,应该在HCT评价这些患者是否应该进行异基因HCT,或选择其他替代治疗。

  总起来讲,异基因HCT后复发MDS的预后不良,特别是HCT后6个月内早期复发的患者,因为这些患者还未从HCT后遗症中恢复。这时,化疗干预措施可能导致NRM增加。HCT后复发MDS患者的治疗策略还未达成共识,所以有治疗方案进行选择,包括免疫抑制、供者淋巴细胞输注、化疗和二次HCT。特别是伴细胞遗传学异常、疾病进展、异基因HCT后1年内复发的MDS患者很难再次达到长期缓解。

  AZA治疗异基因HCT后复发的MDS或AML的反应率为30%,5/30反应患者获长期生存。除了直接抑制白血病的细胞增殖和细胞毒性反应,AZA可能增强GVL效应。因此,HMAs和供者淋巴细胞输注联合应用对于异基因HCT复发患者是个有益的探索。因为复发主要出现在HCT后1年内,所以应在异基因HCT后进行AZA维持治疗。有研究显示其副作用小,GVHD率未增加。雷利度胺是另一个维持治疗的选择,主要针对5q-综合征。

  一般来说,会有一部分MDS患者在HCT后不会复发,所以维持治疗可能会增加潜在风险和治疗副作用。避免这种情况的最佳策略是以MRD为指导的HCT后治疗。但是到目前,尚缺乏检测MRD特异性的分子标记。嵌合体分析是监测HCT成功的主要诊断工具。

  总结

  年老MDS患者可以选择异基因HCT进行治疗,但还应考虑合并症、异基因HCT过程的风险、患者的倾向性和其它可能的替代治疗。最重要的是,应该发展和提高异基因HCT的水平,包括寻找预防GVHD的方法。另外还应该重视异基因HCT后MDS患者MRD的监测和治疗。


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