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骨髓增生异常综合症各种治疗方案简述

0 MDS治疗记录 | 2012年5月14日

骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种起源于造血干细胞或祖细胞的获得性克隆性疾病,外周血一系或多系细胞减少,骨髓多增生活跃或明显活跃,在疾病过程中可以转化为白血病。临床表现为贫血、出血和感染。此病多见于老年人,平均发病年龄40~60岁。随着对MDS认识不断深入,近年来在治疗方面有一些进展,本文就治疗近况作一综述。
一、化疗
1、单一药物化疗单一药物化疗,对部分患者有效。用小剂量美法仑(2 mg/d)治疗14例患者,治疗1~4个月后,有4例完全缓解(CR),2例部分缓解(PR),疗效持续3~14个月,第一次治疗CR再复发患者重新用美法仑能再次缓解。
    拓扑替康系喜树碱衍生物,是一种拓扑异构酶抑制剂,具有抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性作用。Beran等用拓扑替康治疗60例患者,完全缓解率为32%,7例造血改善, 8例核形异常者转变为2倍体核形且CR,6例有RAS基因变异的无一例有效。12个月生存率为33%,中位生存期为93个月,中位缓解时间为7个月。
    5-氮杂-2脱氧胞苷(5-aza-2′-deoxycytidine,DAC)  细胞周期调控基因p15ink4b甲基化在MDS疾病恶化进程中起一定作用。DAC为去甲基化药,能抑制DNA甲基化,小剂量DAC可提高患者外周血细胞数,能诱导大约50%高危MDS血液学的缓解。高危患者,平均3个疗程后,获得细胞遗传学缓解,中位缓解时间7-5(3~15)个月。而且,缓解组患者中位生存期明显延长。DAC对阻止MDS疾病恶化、延长患者的生存期有积极作用。
二、联合化疗  用去甲氧柔红(idarubicin,IDA)、阿糖胞苷(cytarabine,Ara-c)、topotecan治疗高危MDS(RAEB或RAEB-T),中位生存期为15个月,中性粒细胞恢复至≥05×109/L时间为22 d,血小板恢复至>20×109/L时间为35 d。作者认为IDA、中等剂量 Ara-c 及拓扑替康联合治疗MDS有明显疗效。用氟达拉宾、Ara-c、G-CSF(FLAG方案)治疗高危MDS, 完全缓解率为74%,总的生存期和无病生存期分别为13个月和18个月,正常细胞核型较异常核型疗效更好。研究表明,FLAG方案在高危MDS和年龄>60岁者是有效的,毒性作用低,大多数患者在诱导强化治疗后可以进行异体骨髓移植。用IDA,Ara-c,vp16(etoposide)强烈化疗104例患者,两个疗程后,59例CR,总的生存期为8个月,CR者为21个月,年龄≤60岁者较>60岁者,中位生存期显著延长(16个月和6个月,P<0001)。
2、诱导分化剂的应用
    MDS是造血干细胞增生异常克隆伴有分化成熟障碍,分化诱导剂可使异常细胞分化成熟,恢复造血功能。苯丁酸钠(sodium phenylbutyrate,SPB)有促进谷氨酰胺排泄、抑制蛋白质的异戊二烯化而抑制RAS基因功能,能刺激髓系白血病细胞的分化,体外培养能抑制原始细胞的增值。Gore等[7]用SPB治疗11例患者,静脉注射7 d为一疗程,28 d重复一次,最大耐受剂量为375 mg/(kg·d),4例造血改善、1例不依赖输血小板,其他患者出现短暂的中性粒细胞、血小板增加,外周血原始细胞减少。作者提供了SPB治疗恶性血液病的初步临床依据。Hofmann等[8]用全反式维甲酸治疗30例患者,初始剂量60 mg/(m2·d) 维持1周,第2周增加到100 mg/(m2·d),最大剂量140 mg/(m2·d),治疗48周,1例CR,4例输血减少、中性粒细胞增加,总有效率达20%。
三、新的治疗药物
1、氨磷汀(amifostine)氨磷汀是顺铂化疗的细胞保护药,近来对氨磷汀在恶性血液病中的应用进行了较多研究。氨磷汀能促进原始造血祖细胞有丝分裂,使集落形成显著增加,还能延迟细胞死亡及细胞因子启动的凋亡,MDS患者使用氨磷汀促进有效造血。用氨磷汀(300 mg/m2, 3次/周,连续3周,每疗程间隔6周,共6个疗程)治疗12例MDS,2例Hb上升≥15 g/L且20周不依赖输血,4例网织红细胞上升,3例中性粒细胞增加,3例血小板上升,8例CFU-GMs和BFU-Es生长改善,总有效率达66%。RAEB-T转变成AML的患者,化疗后出现持续2个月严重全血细胞减少,作者用氨磷汀治疗2周造血开始改善,2个月后不依赖输血小板,红细胞的输注亦减少(2次/月),骨髓原始细胞明显减少,作者认为氨磷汀可改善MDS患者的病态造血、延缓疾病进展,尤其是老年晚期MDS建议试用氨磷汀治疗。
2、 反应停近年来研究表明MDS患者中存在血管增生,并且血管增生相关蛋白如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管生成素等正调控因子的表达明显增加。研究发现反应停具有免疫调节和抗血管生成作用,并具有显著的抗肿瘤效应,在肿瘤的治疗中得到越来越多的重视。Zorat等[11]应用反应停治疗30例MDS,初始剂量为100 mg/d,渐增至400 mg/d,用12周,结果10例红系造血改善,其中6例不依赖输血,4例缓解超过1年。治疗前患者的微血管密度(MVD)、转化生长因子β(TGF-β)和血清TNF-α较正常对照组高,治疗后骨髓TGF-β明显减少。治疗有效者Hb与血浆VEGF直接相关;治疗无效者Hb与血浆VEGF呈负相关,提示血管生成可能是治疗有效组的主要病理改变。作者认为反应停对部分MDS有重要的临床和生物学效应,其作用机制还不清楚。
3、己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)骨髓细胞过度凋亡是MDS的一个重要发病机制,TNF-α,TGF-β,IL-1β等前炎症性细胞因子均参与MDS骨髓细胞凋亡过程。PTX是一种黄嘌啉衍生物,干扰脂类信号途径,TNF-α,TGF-β,IL-1β均通过该途径发挥作用。环丙沙星可减少PTX肝脏降解,地塞米松可减少TNF-αmRNA翻译,减少TNF-α产量。用氨磷汀、PTX、环丙沙星、地塞米松四药联合治疗35例MDS,在可评估的29例患者中(评估标准,存活时间>12周),22例(76%)取得部分疗效反应,19例中性粒细胞数上升,7例血小板数增加,11例输血需要量减少或Hb上升。
   4、可溶性TNF-α受体(Enbrel)过量的Enbrel通过竞争性结合有效地阻止TNF-α发挥作用。Deeg等[13]用Enbrel治疗14例MDS,可评估的12例患者,3例Hb上升10~15 g/L,1例输血减少,2例血小板数增加,2例中性粒细胞数增加,疗效与TNF-α水平不相关,然而有些病例出现细胞数下降,因此 Enbrel对MDS临床治疗效果还需进一步观察。
四、细胞因子的应用
1、红细胞生成素(erythropoietin,EPO)MDS患者中90%以上有贫血,近年提出以改善患者贫血状态为目标的治疗方法。EPO可改善MDS患者的贫血状态,是输血的一个较好的替代治疗措施。Hast等[14]用EPO(10 000 u/次,3次/周)治疗18例MDS患者,取得疗效后原剂量持续应用2个月,然后根据个体情况逐渐减量,每周减量10 000 u直至停药,如贫血复发则恢复应用初始剂量,以后再根据个体情况逐渐减量。第1个月内所有患者都取得疗效(Hb上升>15 g/L或输血量减少),疗效平均持续7(1~56)个月, 3例患者疗效分别达30,41,56个月,这3例患者中有2例患者维持低剂量EPO(10?000~20?000 u/周)、1例患者48个月停用EPO;7例患者在减量或停药后复发,仅1例患者恢复初始剂量后未再起效,其余6例患者均再次奏效,其中有1例患者2次复发后治疗均有好转,作者认为复发主要原因是由减量或病情进展所致,与EPO耐药无显著相关性;最佳维持剂量需依个体而定,作者提出对多数患者而言,EPO最低维持剂量为20?000 u/周。中位生存期为20个月,治疗前血浆EPO<100 u/L 的患者较>100 u/L 的患者有更长的生存期(355个月和136个月,P<001)。
2、EPO与其他造血生长因子联用多项临床试验研究报道了EPO与粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合应用治疗MDS的效果。研究表明,EPO与G-CSF联用可以调节骨髓中细胞凋亡,减少红细胞无效生成。观察了33例患者EPO 加G-CSF的疗效,疗效标准为不需输血或Hb上升>20 g/L为CR, Hb上升10~20 g/L或输血减少>50%为PR,治疗12周后可评估的28例患者中,12例CR,5例PR,有效率为61%,36周后,有效率达80%;而且93%的患者在12周后中性粒细胞绝对值在3×109/L以上。作者提出,EPO联合G-CSF治疗对改善MDS贫血有较好疗效。
    Thompson等[16]观察了EPO加 GM-CSF治疗66例患者的安全性,EPO加 GM-CSF组,中性粒细胞数从平均0938×109/L上升到3831×109/L,4例患者Hb上升≥20 g/L(与输血无关);安慰剂加GM-CSF组,仅1例患者Hb上升≥2 g/L;血浆EPO低的组(EPO≤500 u/L), EPO加GM-CSF治疗组和安慰剂加GM-CSF治疗组需输血的比例分别为60%和92%;血浆EPO高的组(EPO>500 u/L),EPO加GM-CSF治疗组和安慰剂加GM-CSF治疗组需输血的比例分别为95%和89%(P>005);研究提示低血浆EPO患者可推荐使用EPO加 GM-CSF联合治疗可以取得较好疗效。
    5造血干细胞移植
  1异基因干细胞移植异基因干细胞移植为治愈MDS的方法。Hugo等[17]总结了510例MDS患者的非血缘关系骨髓移植治疗效果。平均年龄为38岁,121例骨髓去除T细胞,可评估的437例,380例移植植活,57例失败,2,4年无病生存率(DFS)分别为29%和26%,生存率分别为30%和26%;多因素分析显示:RA、供者骨髓高细胞数、病程<9个月、0~Ⅰ级急性移植物抗宿主病(GVHD)、无巨细胞病毒(CMV)感染、不加全身放疗的白消安加环磷酰胺预处理者总生存率(OS)和DFS相对较高;66例移植后复发,292例发生移植相关并发症,如感染、GVHD、预处理相关毒副作用等,为常见死因;移植 100 d 移植相关病死率(TRM)为69%,移植1年TRM达93%;211例发生Ⅱ~Ⅳ级GVHD,发生率达47%,年轻、去除T细胞、供者骨髓低细胞数急性GVHD发生率低,2年后慢性GVHD发生率为27%。
2自体干细胞移植     对79例MDS/继发性急性髓细胞白血病(sAML)行自体干细胞移植,平均年龄39岁,移植前均通过化疗获得了CR,平均病程9个月。40岁以下较40岁以上患者2年DFS有显著增高(39%和25%,P<005), 40岁以下和40岁以上TRM分别为5%和9%,原发性MDS、sAML、继发性MDS复发率分别为58%,68%,60%,复发率高是导致移植失败的主要原因。
    总之,随着基础和临床医学研究的深入,对MDS的认识不断深入,对MDS的发病机制提出了许多新见解,一些新的治疗药物不断涌现,针对不同发病机制的多种药物的联合治疗已成为临床研究热点。随着人类基因组计划的完成及基因芯片的广泛应用,相信不久的将来对MDS的治疗将产生更大的推动。

 

 

 

 

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